體內(nèi)HIV可完全清除？
來源: 采供血部發(fā)布時間：2009-08-01
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感染了人免疫缺陷病毒（HIV）的患者，盡管接受積極的藥物治療，其體內(nèi)病毒仍難以清除。日前，加拿大學者報告，病毒難以清除的問題不在于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的效力不夠，而是因為HIV能夠隱藏在人體的兩種記憶T細胞內(nèi)。這一發(fā)現(xiàn)將為治療HIV感染、清除體內(nèi)病毒提出新思路。
體內(nèi)HIV藏身潛伏池
目前，臨床治療HIV感染，都提倡用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）抑制病毒復制，降低人體內(nèi)病毒載量。但這樣的療法卻無法完全清除人體內(nèi)的HIV，因為HIV可藏身于人體內(nèi)的病毒潛伏池（reservoir）中。HIV潛伏池主要指被潛伏感染的靜息記憶CD4+T細胞，攜帶整合形式的病毒基因組，缺乏合成病毒蛋白的能力。
曾有研究表明，CD4+T細胞耗竭（depletion）與病毒潛伏池大有關(guān)，而早期開展HAART可增加CD4+T細胞計數(shù)，從而減小潛伏池“尺寸”。
當前用于治療HIV感染和艾滋病的HAART只能減少HIV病毒載量和增加CD4+T細胞計數(shù)，無法消滅隱藏在潛伏池中的HIV病毒。這些以整合入細胞基因形式“潛伏”的病毒，使得被感染者在接受治療后能好轉(zhuǎn)，卻無法痊愈。一旦這些潛伏病毒因為停藥或其他原因被激活，將能制造出新的病毒顆粒，再次引起新一輪的HIV感染癥狀。如果這些潛伏病毒出現(xiàn)突變，還有可能造成耐藥，導致HIV感染的干預控制更加困難。
HIV潛伏池主要為兩種T細胞
此次加拿大和美國學者聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，HIV在人體內(nèi)主要潛伏于兩種類型的T細胞中，分別為中央記憶T細胞（TCM）和瞬間記憶T（TTM）細胞。在HAART治療成功的HIV感染者中取CD4+T細胞，檢測發(fā)現(xiàn)，TCM和TTM這兩種潛伏宿主細胞中均有HIV前病毒DNA，可制造出有感染力的病毒顆粒。檢測還顯示，淋巴組織環(huán)境是HIV偏愛的“潛伏地”。
與CD4+T細胞計數(shù)相關(guān)
早期開展HAART可以提高患者的CD4+T細胞計數(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞計數(shù)可以改變潛伏池的“尺寸”和“組成”。CD4+T細胞計數(shù)高的患者體內(nèi)HIV潛伏池主要在TCM細胞中，且潛伏池更小。相反，CD4+T細胞計數(shù)低者，HIV主要潛伏在TTM細胞中，且潛伏池尺寸更大。進一步檢測發(fā)現(xiàn)，HIV潛伏的TTM和TCM細胞的增殖能力都處于低至中等水平，但卻可以持續(xù)進行。這保證了HIV DNA 可以持續(xù)通過有絲分裂整合入宿主細胞。
TCM有助HIV持續(xù)存在
研究者又在對HAART應答良好的HIV感染者和體內(nèi)CD4+T細胞處于高增殖狀態(tài)的感染者中進行檢測，發(fā)現(xiàn)TCM和TTM細胞的HIV基因序列相似程度在T細胞高增殖狀態(tài)者體內(nèi)較高。研究者推測，當感染者的殘留免疫能力被激活時，細胞增殖水平高可促進TCM細胞向TTM細胞分化，從而導致兩種細胞內(nèi)的HIV 基因序列更加相似。因此，TCM細胞被認為是更“源頭”的潛伏池，可以在低增殖狀態(tài)下持續(xù)保證HIV DNA存在于人體內(nèi)。
TTM維持潛伏池“尺寸”
TTM細胞則通過增殖保證HIV潛伏池的“尺寸”。研究者還發(fā)現(xiàn)，白介素7（IL-7）可通過內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制維持被感染的T細胞水平，促進記憶T細胞的增殖，尤其是TTM細胞的增殖，進而保證HIV潛伏池的“尺寸”和遺傳穩(wěn)定性。
相關(guān)鏈接
當前對抗HIV感染的主流療法仍是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），即聯(lián)合應用幾種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。根據(jù)WHO 2006年修訂的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療指南，當前治療HIV感染可用的藥物主要有核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑（NTRI）、非核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑（NNTRI）、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑等，分別針對HIV本身在復制過程中的逆轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和組裝、病毒入侵宿主細胞和病毒成熟等過程（上圖），尚沒有考慮針對潛伏池細胞的治療策略。
清除HIV關(guān)鍵在清除潛伏池
研究者最引以為豪的發(fā)現(xiàn)，莫過于HIV在人體內(nèi)難以清除的原因。如研究者塞克里（Sekaly）教授所說，人們一直認為，只要不斷加強抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的效力，最終將能夠完全清除人體內(nèi)HIV。然而他們的這個發(fā)現(xiàn)卻證實，病毒不易被清除是因為隱藏在TCM和TTM兩種細胞中。TCM細胞的增殖水平低，但可長期生存，因此是人體內(nèi)HIV的長期潛伏細胞。在對HAART應答良好且CD4+T細胞計數(shù)正常的感染者中，這是主要的潛伏池。在CD4+T細胞計數(shù)低的感染者中，主要的潛伏池由TTM細胞組成。TTM細胞通過內(nèi)穩(wěn)態(tài)增殖機制而保證數(shù)量上的穩(wěn)定，從而保證潛伏池尺寸和基因序列的穩(wěn)定。該發(fā)現(xiàn)再次強調(diào)了早期開展治療的重要性，因為早期治療可以減小TTM潛伏池的尺寸。
Sekaly教授說，這個結(jié)果啟發(fā)人們，對抗HIV病毒可能需要換個思路——不是尋找強力抗病毒藥物，而是靶向清除潛伏病毒的細胞。研究者提出，采用細胞毒性T淋巴細胞（CTL）靶向殺傷感染的TCM細胞，采用IL-7抑制劑阻止TTM細胞的增殖，將能夠有效清除HIV在體內(nèi)的潛伏池。這兩種方法聯(lián)合HAART，將使“清除體內(nèi)HIV”成為可能。 Sekaly教授表示，雖然這一發(fā)現(xiàn)要轉(zhuǎn)化成臨床成果仍需時日，但他對此非常樂觀，因為“至少我們有了一個明確的目標”。（阿信） 責任編輯 常聰（轉(zhuǎn)自中國醫(yī)學論壇報）
